Το Dead Rising 2 διαδραματίζεται στη Fortune City, κάποια χρόνια μετά το αρχικό, με τις συνθήκες να είναι πλέον αρκετά διαφορετικές.
Τα ζόμπι αποτελούν μέρος της καθημερινότητας του κόσμου, μετά τα γεγονότα του πρώτου τίτλου, αλλά και το νέο ξέσπασμα στο Λας Βέγκας. Μάλιστα η Fortune City χτίστηκε για να αντικαταστήσει το κατεστραμμένο Βέγκας και να αποτελέσει το νέο κέντρο της ψυχαγωγίας. Επίσης, βγαίνει πλέον φάρμακο, το Zombrex για τους ζωντανούς νεκρούς και πρέπει να λαμβάνεται κάθε 24 ώρες. Ακόμα και σόου με ζόμπι υπάρχει, το λεγόμενο Terror Is Reality (TIR), στο οποίο οι διαγωνιζόμενοι τα εξολοθρεύουν με διάφορους τρόπους.
Εσείς αναλαμβάνετε τον ρόλο του Chuck Greene, ενός πρωταθλητή του μοτοκρός, που παίρνει μέρος στο TΙR. Όλα βαίνουν καλώς μέχρι τη στιγμή που τα ζόμπι κατακλύζουν ξαφνικά και τη Fortune City, με τον Chuck από το πουθενά να θεωρείται ο υπ’ αριθμόν 1 ύποπτος γι αυτό το νέο ξέσπασμα. Ο ήρωάς μας καλείται να επιβιώσει στην κατακυριευμένη από ζόμπι πόλη και να ανακαλύψει τους πραγματικούς υπεύθυνους για την καταστροφή. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο Chuck είναι το εύκολο θύμα, γιατί ακόμα δεν έχει ξεπεράσει τον χαμό της γυναίκας του, η οποία σκοτώθηκε στο Βέγκας. Μαζί του έχει την μικρή του κορούλα, που η ζωή της ήδη είναι κόλαση, αφού έχει δαγκωθεί και πρέπει κάθε 24 ώρες να παίρνει Zombrex προκειμένου να παραμείνει άνθρωπος. Έτσι λοιπόν, η τραγωδία της Fortune City φορτώνεται στον ήρωα, με το σκεπτικό ότι τα έκανε όλα αυτά για να πάρει εκδίκηση για όσα έχει περάσει αυτός και η οικογένειά του.
Στο Dead Rising 2 όχι μόνο μπορείτε να βρείτε και να χρησιμοποιήσετε σχεδόν ότι αντικείμενο/όπλο φαντάζεστε, αλλά μπορείτε και να συνδυάσετε δύο αντικείμενα/όπλα προκειμένου να δημιουργήσετε τρελά υπερόπλα, όπως ρόπαλο με καρφιά, κουβάς με ηλεκτρικά τρυπάνια, τσεκούρι δεμένο με σφυρί, σκούπα δεμένη με μαχαίρα, πριόνι τσιμέντου με λεπίδες, βόμβες μολότοφ, νεροπίστολο-φλογοβόλο και πολλά άλλα.
